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论文方法介绍-年产5000万注射用坎格雷洛粉针工艺设计

2021-03-19 11:54


   坎格雷洛是一种P2Y12可逆抑制剂,可以用来避免成人患者经皮冠状动脉介入治疗(PIC)过程中因凝血而造成的冠状动脉堵塞的风险。该药可以直接起效,并且作用可逆,起效快、失效快,可供静脉给药。作为一个快速作用的抗血小板聚集药物,坎格雷洛静脉注射后1小时内即可排泄出体外,适合对凝血不稳定的手术病人。

 
  该设计的主要内容有:注射用坎格雷洛粉针剂生产工艺路线的选择、工艺流程说明、生产制度的选择、物料衡算、主要原辅材料、设备选型、车间布局设计和其他非工艺设计内容。
 
  该生产的主要生产工序包括配液、灌装、半压塞、冻干、轧盖、灯检、贴签等,另外还附有西林瓶的清洗灭菌、胶塞的清洗灭菌和铝盖的清洗灭菌。
 
  根据物料衡算的结果和生产班制确定了所需要的设备的大小和数量。同时在进行车间设计时做了合适的安排,已符合GMP的标准。
 
  坎格雷洛是一种P2Y12可逆抑制剂,可用于避免成人患者经皮冠状动脉介入治疗(PIC)过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞的风险。该药直接起效,而且作用可逆,起效快、失效快,可供静脉给药。作为一个快速作用的抗血小板聚集药物,坎格雷洛静脉注射后1小时内即可排泄出体外,适合于凝血不稳定的手术病人。
 
  本次设计的主要方面包括:注射用坎格雷洛粉针制造流程路线的选取、具体环节介绍、制造时规章的拟定、物料的使用计算、关键原辅物质、装置型号选择、车间规划安排与其他非工艺设计内容。
 
  其主要生产工序包括配液、灌装、半压塞、冻干、轧盖、灯检、贴签等,另外还附有西林瓶的清洗灭菌、胶塞的清洗灭菌和铝盖的清洗灭菌。
 
  根据物料衡算的结果和制造班制的明确,那么使用装置的型号与个数也就选定了。按照每个制造流程的相互衔接与影响创设了注射用坎格雷洛加工的车间划分,让每个流程能够让每个环节能够正常运行。而且在进行车间分配时进行了恰当的安排,已满足GMP的要求。
 
  2设计依据及设计规模
 
  2.1基础资料
 
  2.1.1设计依据
 
  《临沂大学本科毕业设计(论文)任务书》
 
  2.1.2设计内容
 
  年产5000万注射用坎格雷洛粉针工艺设计
 
  2.1.3设计思路
 
  2.2产品简介与生产工艺
 
  2.2.1产品介绍
 
  (1)产品名称与生产规模
 
  中文名称:坎格雷洛
 
  英文名称:Cangrelor
 
  生产规模:50 million/a
 
  (2)产品规格
 
  化学名:二氯(((((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-((2-(甲硫基)乙基)氨基)-2-(3,3,3-三氟丙硫基)-9H-嘌呤-9-嘌呤基)四氢呋喃-2基)甲氧基)羟磷酰基)甲基)磷酸四钠盐
 
  分子式:C17H21Cl2F3N5Na4O12P3S2
 
  分子量:864.286
 
  分子结构:
 
  图1坎格雷洛分子结构式
 
  (3)产品主要特性
 
  外形:白色或似白色固状粉末
 
  含量:99%
 
  CAS号:163706-36-3
 
  (4)包装方式
 
  内包西林瓶,分装量50mg/瓶,外包纸箱
 
  2.2.2产品方案
 
  表1产品生产方案表
 
  名字每年加工时间
 
  (天)每批数量
 
  (万支)总批次每年设计总量
 
  (万支)
 
  坎格雷洛250 20 250 5000
 
  3工艺说明
 
  3.1工艺路线
 
  包括配液、灌装、半压塞、冻干、轧盖、灯检、贴签等,另外还附有西林瓶的清洗灭菌、胶塞的清洗灭菌和铝盖的清洗灭菌。
 
  图2工艺路线图
 
  3.2工艺特点
 
  该生产过程采用无菌工艺,生产过程中的过滤、灌装、冻干以及压塞等操作都必须严格在无菌条件下进行。
 
  3.3工艺流程
 
  3.3.1注射用坎格雷洛粉针剂工艺流程框图
 
  图3工艺流程图
 
  3.3.2工艺过程简述
 
  (1)配液
 
  配液工序包括浓配、稀配以及过滤等后处理。配液工序的工艺流程框图如下图所示。
 
  图4配液阶段工艺流程图
 
  通过高位槽向浓配罐中注冷却无菌注射用水。加料前,通入经除菌过滤的氮气,带走溶解于注射过程中使用水里面的氧。加入称量好的其它帮助作用物质(在C级层流空气罩下进行),搅拌溶解之后放入活性炭,再次搅拌15min,过滤液澄清5min后,用氮气将浓配液经过滤器压入稀配罐。
 
  加入物料并注水稀配。搅拌,调pH,过滤,测量记录药液成分数目和菌的数量,满足工艺条件后,把配液罐空气呼吸装置关掉,使用干净的氮气压把药液压进过滤段开始过滤。在药液除菌过滤完成并进入储罐后,对配液设备进行清洗和灭菌(CIP、SIP)以及三废处理。
 
  (2)灌装
 
  ①西林瓶清洗及灭菌
 
  西林瓶从仓库运送至脱外包室进行脱外包,在备瓶塞室进行暂存,然后在分拣室的转盘上开始分拣理瓶,瓶子被转移到西林瓶处理间开始准备洗瓶。西林瓶在直立转鼓清洗设备内经两次循环水、一次收缩空气、一次注射水、两次净化收缩空气喷淋清洗,而且在瓶外也要喷淋清洗,完成洗瓶过程。西林瓶进入缓冲台进行分瓶,然后进入干燥灭菌机进行高温干燥灭菌处理。西林瓶通过烤箱链条输送到烤箱预备加热区、高温灭菌区和冷却区。最后,经过消毒和除去热度的瓶子被从烘箱送到灌装加塞机。
 
  ②胶塞清洗及灭菌
 
  胶塞的外包装在脱外包装室取出,暂存在瓶塞制备室,通过转移窗运至胶塞清洗灭菌室取出内包装。在胶塞清洗消毒一体机中,这些步骤包括干燥一次做完,防止了多次使用出现的交叉污染。将胶塞放入料罐,真空抽吸胶塞进行清洗、蒸汽灭菌、风干、冷却。灭菌胶塞采用全封闭胶塞运输设备转运,临时存放时间通常小于2小时。在生产过程中,人工送至灌装机备用。
 
  ③灌装及半压塞
 
  核对品名、批号、数量、检验报告单,检查连接,灭菌及胶塞西林瓶处理加量情况,确认无误后,接入药液,进行试机,确定各参数等,合格后进行连续生产,并每隔15min检查一次装量,还要随时注意灌装加塞品质封品状况,捡出不达标的,有非正常状况发生要马上让机器停止。灌装后的半成品通过全自动进出料系统在A级层流保护下转至AGV小车中。每批药液在配制后5小时内完成灌装。
 
  (3)冻干及压塞
 
  灌装后半成品由AGV小车运送至冻干机箱进行冻干,装载药液在西林瓶中经过预冻、升华风干与两次高温烘干等环节。该步骤完成后,西林瓶要进行降压,还要加进去氮气保护制品,最后再执行压塞,西林瓶被逐层自动移入全自动进出料系统进行转运,然后由AGV小车运至轧盖区。
 
  (4)轧盖
 
  ①铝盖的清洗灭菌
 
  在脱外包室拆除铝盖的外层包装,在铝盖中转处暂存,取用时,通过传递窗将其运送到铝盖消毒室拆除内包装。开始清洗消毒。灭菌步骤做完后装进无菌有盖的塑料桶。如果要使用铝盖,B级干净区的管理工作人员使用推车运输有盖容器至轧盖间。
 
  ②轧盖
 
  清洁轧盖机及准备好铝盖完毕后,将冻干后的半成品通过自动进出料系统在时限内运送至轧盖车间,在轧盖机里面自己进行一系列的操作流程,包括整理瓶、入瓶、添盖、卷边、出瓶。
 
  (5)灯检、贴签
 
  根据制剂检验的抽样办法,在一定时间和位置随机选取规定数目的样品到检验室开始各种检测,包括数量、水量、颜色、微生物最大数目、容器密封等环节。然后执行密封完整性环节,需要认真查看,有无颗粒或者异物等其他错误。密封完整性试验和光检合格后的产品放入转运容器,再往贴标室贴标就可以了。
 
  (6)检验、入库
 
  实验室按《成品检验操作规程》进行抽样检查。包装好的成品应送仓库,并放在指定地点,等待检验,并标明状态图案。不同品种或者同一品种、不同批号的药品,经检验之前,不得混入合格区域,达标后才可以规入该区。
 
  4生产制度
 
  4.1生产依据
 
  (1)年工作时间:250天。
 
  (2)加工班次:两班制、有的使用三班制,8小时/班。
 
  (3)加工模式:间歇生产。
 
  4.2批次安排
 
  两种班次结合:冻干环节三班倒实施轮休,其他环节两班倒。工作人员实施轮休,保证了冻干工序的连续正常操作,同时也保证了人员的不浪费和设备的利用率。每天一批,提高设备利用率。
 
  4.3生产班制安排表
 
  表2生产班制安排表
 
  工作岗位执行工作时间/h加工班制
 
  配液岗位浓配1 1班/天
 
  粗滤1
 
  稀配1
 
  精滤1
 
  操作1
 
  总计5
 
  灌装岗位胶塞清洗及灭菌4 2班/天
 
  西林瓶洗、烘、灌8
 
  操作1
 
  总计13
 
  冻干岗位冻干18 3班/天
 
  操作1
 
  总计19
 
  轧盖岗位铝盖的清洗灭菌4 2班/天
 
  轧盖8
 
  操作1
 
  总计13
 
  灯检岗位灯检8 2班/天
 
  操作1
 
  总计9
 
  贴标岗位贴签11 2班/天
 
  操作1
 
  总计12
 
  外包喷码、装盒及装箱4 1班/天
 
  操作1
 
  总计5
 
  4.4装置年工作时间汇总表
 
  表3装置年工作时间表A
 
  设备台式电子秤浓配罐粗滤器稀配罐精滤器储罐
 
  批时间/h 0.5 1 1 1 1 1
 
  批处理量10.23Kg 166.90L 166.90L 208.70L 208.70L 208.64
 
  年工作时间/h 125 250 250 250 250 250
 
  表4装置年工作时间表B
 
  设备西林瓶洗、烘、罐设备胶塞铝盖清洗机冻干机轧盖机
 
  批时间/h 8 4 18 8
 
  批处理量205490支204872个203441支201813支
 
  年工作时间/h 2000 1000 4500 2000
 
  表5装置年工作时间表C
 
  设备灯检机贴标机喷码机装盒机装箱机
 
  时间/h 8 11 4 4 4
 
  处理量201409支200402支200001支20000盒400箱
 
  年工作时间/h 2000 2750 1000 1000 1000
 
  5物料衡算
 
  5.1基础资料
 
  5.1.1计算基础资料:
 
  《年产5000万支注射用坎格雷洛粉针剂的设计任务书》;
 
  有关物理与化学参数;
 
  年工作时间为250天,制造加工班制为两班与三班制结合,8小时/班。
 
  产品创设制造能力为5000万支/年;
 
  衡算参照是每批生产数目,原料单位为支;
 
  5.1.2基本理论
 
  平衡计算的知识基础是质量守恒定律,就是进入系统的所有材料质量加上产生的所有量之和,一定等于离开系统的所有产品质量加上消耗和积累的材料质量之和,应用该定律得到了各环节的原料平衡方程。
 
  ∑GI=∑GO+GA
 
  ∑GI——输入系统的总原料量;
 
  ∑GO——输出系统的总原料量;
 
  GA——原料在系统中的总使用量。
 
  如果原料在系统内没有剩余,上式可整理为:
 
  ∑GI=∑GO
 
  5.2衡算过程
 
  5.2.1基础数据的计算
 
  年产量5000万支,一天一批,年工作日250天,即250批/年
 
  故批产量为5000万支/250批=20万支/批
 
  5.2.2耗材物料衡算
 
  运用倒推法耗材数量
 
  (1)西林瓶数量
 
  运用倒推法计算西林瓶数量:
 
  每批产品理论生产量为20万支,
 
  西林瓶清洗干燥损耗率0.5%,灌装、半压塞损耗率0.5%,冻干、压塞损耗率0.8%,轧盖损耗率0.2%,灯检损耗率0.5%,贴签损耗率0.2%
 
  故一批产品所需西林瓶理论数量为200000÷(1-0.2%)÷(1-0.5%)÷(1-0.2%)÷(1-0.8%)÷(1-0.5%)÷(1-0.5%)≈205490支
 
  (2)胶塞数量
 
  由于在灌装过程中,一个瓶子对应着一个橡皮塞,那么在灌装过程中,需要准备的瓶子越多,所需的橡皮塞就越多。但胶塞在清洗和风干过程中的消耗率为0.2%,因此一批产品使用的胶塞理论数目为205490×(1-0.5%)÷(1-0.2%)≈204872个
 
  (3)铝盖数量
 
  由于轧盖时一个瓶子需要一个铝盖,轧盖时就知道要准备几个铝盖了。但清洗灭菌过程中铝盖的使用消耗率为0.3%,因此一批产品所要铝盖的理论数目为:
 
  200000÷(1-0.2%)÷(1-0.5%)÷(1-0.2%)÷(1-0.1%)≈202015个
 
  5.2.3药液物料衡算
 
  运用倒推法,对药液用量进行预估:
 
  每批待装药液西林瓶数205490×(1-0.5%)≈204463支,分装量1ml,但在配液、过滤时损耗率为2%,所以每批产品所需药液理论数量为:
 
  204463×1÷(1-2%)÷1000≈208.64L
 
  假设在配液过程中,前后体积变化不大,即:注射用水的用量近似与药液的用量相等,则每批注射用水量理论数量为208.64L≈208.70L
 
  所需坎格雷洛原辅料为204463×50÷(1-0.2%)÷1000≈10.23 Kg
 
  5.2.4物料衡算汇总
 
  (1)各工序损耗率表
 
  表6各工序损耗率表
 
  步骤消耗率/%
 
  配料、过滤2
 
  灌装、半压塞0.5
 
  冻干、压塞0.8
 
  轧盖0.2
 
  灯检0.5
 
  贴签0.2
 
  西林瓶清洗灭菌0.5
 
  胶塞清洗灭菌0.2
 
  铝盖清洗灭菌0.1
 
  (2)用量汇总表
 
  表7物料用量汇总表
 
  种类药液/ml西林瓶/支胶塞/个铝盖/个
 
  理论用量204463 200000 204463 201813
 
  损耗量4173 5490 409 202
 
  实际用量208636 205490 204872 202015
 
  利用率98.0%97.3%99.8%99.9%
 
  (3)物料衡算框图
 
  西林瓶清洗干燥
 
  205490支
 
  配料过滤
 
  208.64L
 
  损失0.5%
 
  1027支
 
  损失2%
 
  4.17L
 
  灌装、半加塞
 
  204463支
 
  损失0.2%
 
  409个
 
  损失0.5%
 
  1022支
 
  冻干压塞
 
  203441支
 
  胶塞清洗干燥
 
  204872个
 
  损失0.8%
 
  1628支
 
  轧盖
 
  201813支
 
  损失0.1%
 
  202个
 
  损失0.2%
 
  404支
 
  灯检
 
  201409支
 
  铝盖清洗干燥
 
  202015个
 
  损失0.5%
 
  1007支
 
  贴签
 
  200402支
 
  标签
 
  200402张
 
  损失0.2%
 
  401支
 
  待包装品
 
  200001支
 
  6主要辅料和公用工程消耗量
 
  6.1纯化用水消耗量
 
  表8纯化用水消耗量
 
  序号使用地点用水量/m3
 
  1配液罐清洗2.2
 
  2西林瓶清洗6.8
 
  3胶塞粗洗4.1
 
  4铝盖粗洗3.8
 
  5冻干机清洗4.2
 
  6无菌衣清洗3.0
 
  7洁具、器具清洗1.4
 
  6.2注射用水消耗量
 
  表9注射用水消耗量
 
  序号使用地点用水量/m3
 
  1配液用水0.2
 
  2配液罐精洗0.6
 
  3西林瓶精洗4.1
 
  4胶塞精洗3.8
 
  5铝盖精洗4.2
 
  6冻干机精洗3.0
 
  6.3氮气消耗量
 
  表10氮气消耗量
 
  序号使用地点消耗量/m3
 
  1配液罐26
 
  2灌装240
 
  6冻干机50
 
  7主要工艺设备选型
 
  7.1选型依据
 
  装置型号选择一般是依照物料平衡运算的结果,来选择加工所使用的且满足GMP和步骤条件的制造装置,可以反映出该设计厂房的先进性的可靠性。选型是之后车间平面及管道安放的前提,展示了高级性、使用性、可延展性和高稳定性。
 
  7.2主要设备选型
 
  7.2.1台式电子秤(X1101)
 
  配液称量需用到电子台秤。
 
  经过对多个公司进行考察,最终选定了上海衡发实业有限公司生产的电子台称。
 
  使用的新型电子秤拥有内准确度高、单重自动平均、定量报警、零点跟踪、全断面剥落、预剥落、自动更正、双过载保护等优点,液晶显示读数很清楚,还有LED背光等作用。
 
  其主要的参数如下表所示:
 
  表11电子秤TCS-XK3116参数表
 
  型号TCS-XK3116
 
  量程(kg)30
 
  可读性(kg)0.002
 
  台面大小(mm)320×420
 
  立柱304不锈钢管,300mm安装高度
 
  传感器304不锈钢,防护等级IP67
 
  秤盘材料304不锈钢
 
  称体材料304不锈钢
 
  仪表材料304不锈钢外壳,防护等级IP66
 
  净重(kg)9.8
 
  7.2.2配液罐(R1101,R1102)
 
  配液罐的容积分总容积和有效使用容积两种,有效使用容积通常为总容积的70%-80%,每批产品需配制药液208.64L,则需稀配罐容积208.64÷0.7≈298L,按照冻干配料条件,浓配液罐的容积通常是稀配液罐的0.8-0.85,那么浓配液罐体积就是298×0.85≈253L。根据上述计算及GMP标准,在满足生产力的情况下,考虑到设备的通用性,选择体积为300L的不锈钢配液罐。
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了北京博医康实验仪器有限公司生产的配液罐2个。
 
  配液罐的主要参数如下表所示:
 
  表12配液罐DC-300参数表
 
  规格型号DC-300
 
  公称容积300L
 
  内径尺寸(mm)700
 
  搅拌功率(KW)0.55
 
  转速(r/min)0~500r/min可选
 
  工作压力(MPa)夹套:0.08—0.3MPa,内罐体:常压—0.25MPa
 
  工作温度(℃)-5~300℃
 
  罐体材质SUS304/316L
 
  7.2.3过滤器
 
  药液在浓配液罐里按照比例调好的药液要进行粗滤,放入稀配液罐中稀释后在进行精细过滤。
 
  通过对好几个公司的实际比较,最后粗滤器使用的是苏州海涛化工钛设备有限公司生产的JBL-05微孔钛滤器,精滤器选定了南京飞龙制药机械设备厂生产的WTL-123型微孔膜筒过滤器。
 
  (1)粗滤器(F1101)
 
  该粗滤器内外表面镜面抛光,滤芯采用纯钛或贵重金属制造而成;不会脱落粒子、不吸咐药液、耐高温、使用寿命长等优点,适合于高温高压。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表13 JBL-05微孔钛滤器参数
 
  型号JBL-05
 
  规格0.1~0.3t/h
 
  钛棒数目5
 
  内直径(mm)230
 
  外直径(mm)350
 
  高度650
 
  (2)精滤器(F1102)
 
  精滤器是根据FDA和GMP要求制造的。过滤器采用高质量的进口不锈钢(304316L)。它体积小、重量轻、使用简单灵活、堵塞率小、过滤很快、热稳定性和化学特性很好。所以广泛应用于清滤和除菌工艺。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表14 WTL-123型微孔膜筒过滤器参数
 
  型号WTL-123
 
  芯数12
 
  滤芯长度(mm)750
 
  设备高度(mm)1180
 
  安装宽度(mm)450
 
  质量/Kg 48
 
  容量/L 84
 
  7.2.4储罐(V1101)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了盐城亿天机械设备有限公司生产的不锈钢储罐。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表15 YTC5000不锈钢储罐参数
 
  型号YTC5000
 
  工称容积/L 300
 
  筒体直径/mm 800
 
  筒体高度/mm 600
 
  工作压力≦0.09MPa
 
  工作温度<100℃
 
  基本部件卫生人孔、清洗球、液面记录计
 
  7.2.5西林瓶的洗、烘、灌联动设备
 
  本研究工程的清洗目标为10ml西林瓶。使用洗涤、干燥、灌装生产线,选配恰当的仪器组合在一起,既增加了生产效率,又防止了制造环节中的细菌污染。
 
  经过对多家工厂的考察,最终选定了上海东富龙科技股份有限公司的(6r22×40)400vpm洗干灌装一体的加工线。一体生加工线由直立超声波洗瓶装置、热风隧道灭菌炉、灌装加塞设备构成。可执行西林瓶的清洗、灭菌、灌装、加塞等步骤。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  (1)FWL-400VPM立式超声波洗瓶机(X2101)
 
  表16 FWL-400VPM立式超声波洗瓶机参数表
 
  型号FWL-400VPM
 
  瓶子损坏率≤0.01%
 
  生产数目400瓶/min
 
  外形大小(长×宽×高)mm 3360×1960×2040
 
  重量(kg)2750
 
  (2)FTH-400VPM灭菌隧道烘箱(D2102)
 
  表17 FTH-400VPM灭菌隧道烘箱参数表
 
  型号FTH-400VPM
 
  瓶子损坏率≤0.01%
 
  生产数目400瓶/min
 
  外形大小(长×宽×高)mm 4518×2259×2860
 
  重量(kg)5500
 
  (2)FFT-400VPM灌装加塞机(X2103)
 
  表18 FFT-400VPM灌装加塞机参数表
 
  型号FFT-400VPM
 
  瓶子损坏率≤0.01%
 
  生产数目400瓶/min
 
  灌装精度灌装量≤2mL,精度≤&viewmn;1%
 
  灌装量≥2mL,精度≤&viewmn;0.5%
 
  外形大小(长×宽×高)mm 2500×1750×750
 
  重量(kg)2200
 
  7.2.6胶塞铝盖清洗机(X3101,X3102,X3103)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了济宁恒盛超声机械有限公司生产CXH-S/G型胶塞铝盖超声波清洗烘干机。
 
  它体积小,作用多,减少中间操作,防止交叉污染,灭菌后可直接进行制造加工,完全满足GMP药品生产管理标准的条件。该设备生产效率为铝盖:2万~20万只/次,胶塞:2万~30万只/次,每天需清洁胶塞204872个和铝盖202015个,故选用3台。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表19 CXH-S/G型胶塞铝盖超声波清洗烘干机参数表
 
  型号CXH-S/G
 
  生产量铝盖:2万~20万只/次,胶塞:2万~30万只/次
 
  工作时间约4小时/批
 
  预烘灭菌温度125℃&viewmn;5℃
 
  去离子水压力0.3~0.4MPa
 
  外形尺寸(长×宽×高)mm 2000×1800×2000
 
  7.2.7冻干机(X4101)
 
  通过对多个公司具体比较,最终选定了上海拓纷机械设备有限公司制造的冻干机。
 
  该装置内有观察窗,过程可以直接看到。使用时噪声低,大制冷量和大捕水能力。方形搁板不易变形,易于操作,便于清洗。冷阱和工作面为不锈钢,防腐蚀、易清洁。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表20 TF-SFD-1000冻干机参数表
 
  型号TF-SFD-1000
 
  有效干燥面积100m2
 
  搁板层数13+1
 
  搁板温度范围-50℃~+70℃
 
  搁板温差&viewmn;1℃
 
  隔板间距(mm)100
 
  隔板尺寸(长×宽×高)mm 6600×600×25
 
  φ22西林瓶221000
 
  Φ16西林瓶430000
 
  Φ12西林瓶785600
 
  冷阱最低温度≦-70℃(空载)
 
  捕水能力1000Kg/24h
 
  盘装液体(最大)1000L
 
  极限真空度≦10Pa
 
  冷却方式风冷:通风良好,室温≦25℃
 
  整机功率205KW(含电加热40KW)
 
  7.2.8轧盖机(X5101)
 
  通过对多个公司具体比较,最后选择了上海东富龙科技股份有限公司制造的轧盖机。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表21 FCC-400VPM轧盖机参数表
 
  型号FCC-400VPM
 
  工作电压380V 50Hz
 
  瓶子损坏率≤0.01%
 
  生产数目400瓶/min
 
  外形大小(长×宽×高)mm 1520×1100×1700
 
  重量(kg)1500
 
  7.2.9灯检机(X6101)
 
  通过对多个公司具体比较,最后选择了上海东富龙科技股份有限公司制造的灯检机。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表22 TIVS-A40灯检机参数表
 
  型号TIVS-A40
 
  工作电压380V 50Hz
 
  适用范围1-20mL西林瓶
 
  检测项目可见异物(如玻璃屑、金属屑、毛发、纤维、白点、白块等)
 
  检测快慢400瓶/分钟
 
  瓶子破损坏率≤0.01%
 
  外形大小(长×宽×高)mm 2769×2860×3153
 
  7.2.10贴标机(X7101)
 
  经过对多个公司进行考察,最终选定了杭州永创公司生产的CB2000型自动贴标机。该设备符合GMP要求,它有标签卷自动收卷设备,还有标签终点管控标签卷上没有标签时的管理。无标签损耗和玻璃瓶损耗。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表23 CB2000贴标机参数表
 
  型号CB2000
 
  标签型号L(15~300)mm x H(15~150)mm
 
  产品型号L(20~300)mm×W(10~200)mm
 
  贴标快慢0~300张/min
 
  外形尺寸(长×宽×高)mm 1251×1000×1700
 
  7.2.11喷码机(X7201)
 
  经过对多个厂家进行考察,最后使用了上海捷驰印码器材有限公司制造的JC-1000高解析喷码机。
 
  其关键指标如下表所示:
 
  表24 JC-1000喷码机参数表
 
  型号JC-1000
 
  喷印字体中英文印刷字体(200~400DPI)和点阵字体,支持混编
 
  喷印字高1~18mm任意字高
 
  喷印内容自动喷印日期、时间、批号、流水号
 
  喷印行数1~10行中英文
 
  喷印速度最高可达35米/分钟(与行数无关)
 
  使用墨水油性或快干环保墨水;多种颜色可选,免溶剂
 
  电源110V~220V,50~60Hz
 
  环境要求温度5~40°C相对湿度:90%无凝结
 
  通讯接口RS232、RS485、USB
 
  7.2.12装盒机(X7301)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了永创公司生产的YCZ-125BII带自动进盒型自动装盒机。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表25 YCZ-125BII装盒机参数表
 
  型号YCZ-125BII
 
  生产能力80~110盒/分钟
 
  盒子尺寸(mm)(45~180)×(30~85)×(12~50)
 
  说明书(mm)(70~200)×(70~140)
 
  功率50Hz 380V 1.5KW
 
  外型大小(mm)2100×1100×1700
 
  7.2.13装箱机(X7401)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了上海欧尚包装机械有限公司的ZX-01J型全自动装箱机。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表26 ZX-01J装箱机技术参数表
 
  型号ZX-01J
 
  电源380V 50Hz
 
  功率5Kw
 
  适用纸箱(长×宽×高)mm(250~500)×(200-400)×(100~450)
 
  装箱速度20~40箱/min
 
  装箱方式单箱/多箱
 
  外形尺寸(长×宽×高)mm 2300×1800×2550
 
  7.2.14自动进出料系统
 
  采使用自动进出料能够完成A级无人化执行或者尽可能的减少工作人员,大大降低了药物污染的机会。
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了上海东富龙科技股份有限公司的移动式主动进出料体系。
 
  该系统包含进料站IS(实现西林瓶的自动嵌套整列作用)、自动搬运小车AGV(完成西林瓶的自动转运效果)、出料站OS(完成西林瓶的自动卸载作用)。
 
  7.2.15隔离式洗衣机(X8101)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了航星洗涤机械厂生产的XTQ100型隔离式洗衣机。
 
  其主要参数如下表所示:
 
  表27 XTQ100型隔离式洗衣机
 
  型号XTQ100
 
  额定洗涤量/Kg 100
 
  外形尺寸(长×宽×高)mm 2050×1720×1550
 
  7.2.16器具清洗机(X8201)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了生产的智能数控、单频恒温BK-1000D型超声波清洗机。
 
  该设备采用单片机控制,锁相环率自动跟踪,清洗手段强,清洗领域广。
 
  其具体技术参数如下:
 
  表28 BK-1000D型超声波清洗机
 
  型号BK-1000D
 
  清洗槽尺寸(mm)600×400×200
 
  频率/KHz 40
 
  功率/KW 1
 
  加热功率/Kw 1
 
  温度可调/℃0~80℃
 
  容量/L 48
 
  7.2.17灭菌设备
 
  器具灭菌装置是在加工环节中对用过后的器具进行灭菌处理的,一般有干热灭菌与湿热灭菌装置两种。
 
  (1)干热灭菌设备(X8301)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了成都佳创机械设备有限公司生产的DMH-2百级层流对开门烘箱。
 
  本设备具有自动排湿,自动降温,超温超湿报警,箱门开启连锁等功能,用于玻璃器皿、西林瓶、铝盖等物品的干燥及去热源和固体物料的干燥灭菌。
 
  其具体技术参数如下:
 
  表29 DMH-2百级层流对开门烘箱
 
  型号DMH-2
 
  工作室尺寸(mm)800×800×1000
 
  外形尺寸1850×1200×1950
 
  加热功率(KW)15
 
  温度范围(℃)室温~300℃
 
  洁净级别100级
 
  (2)湿热灭菌设备(X8401)
 
  经过对多个厂家进行考察,最终选定了连云港佑源医药设备制造有限公司生产的YMQ-A036JS型的脉动真空灭菌器。
 
  该设备用于冻干生产工序中洁具以及无菌洁净服的灭菌。
 
  其具体技术参数如下:
 
  表30 YMQ-A036JS型的脉动真空灭菌器
 
  型号YMQ-A036JS
 
  蒸汽气源压力/MPa 0.3~0.6
 
  周期耗量/Kg 20
 
  电功率/KW 3.5
 
  水周期耗量/Kg 220
 
  行程周期/min 30
 
  灭菌器容积/mm 1000×600×600
 
  外形尺寸/mm 1800×1300×1850(双扉)
 
  8车间布局设计
 
  8.1设计依据
 
  (1)有关建筑结构专业实行条例、规程和制度。
 
  (2)有关的设计基础文件
 
  (3)各相关专业对该项目给予的专业技术文件。
 
  8.2厂房建筑和车间组成
 
  8.2.1厂房平面型式的确定
 
  根据生产工艺要求,选用矩形厂房,有助于设备布置、节约用地和平面布置图。布局紧凑,管道运输方便,流向清晰,采光通风良好。
 
  8.2.2车间层数的确定
 
  该设计的目标是粉针剂加工制造车间,拟建设在厂房第二层。
 
  8.2.3车间结构尺寸
 
  车间长50m,宽30m,占地面积1500m2
 
  8.2.4车间组成
 
  (1)生产区:液体配制室、灌装室、冻干室、轧盖室、灯检室、外协室等。
 
  (2)辅助生产区:包装材料清洗间、缓冲间、空调间、纯化水间、配电间、维修间、器具储藏间、用具清洗间、洁具储藏间等。
 
  (3)行政生活区:公共更衣室、办公室、卫生间等。
 
  8.3车间区域和工艺设备布置
 
  8.3.1车间区域布置及其环境设计等级的确定
 
  以填料为中心,周边分布有铝盖制备、胶塞制备、原辅材料制备、器具制备、人员及材料净化等区域。
 
  (1)配液间
 
  在本设计中,液体是在C级区制备的。原辅材料从车厢内的去尘和袋子中取出,通过转运窗口进入临时储存室后,进行称重和制备。配液系统人员从一般洁净区换衣服进入,通过C类区走廊到达工作岗位。
 
  (2)瓶、塞、盖清洗及灭菌间
 
  瓶子、塞子和盖子是直接接触毒品的材料。本设计在C类区域进行。西林瓶由洗瓶干燥室清洗消毒,胶塞和铝盖分别用湿热和干热灭菌,灭菌后,灭菌后的瓶子在a级区域层流保护下分别输送至灌装室和压盖室,用于压塞和轧盖。
 
  (3)灌装间
 
  灌装是无菌制剂的中心环节,也是无菌制剂中要求最高的环节。本设计所设计的充装堵漏工艺为A+B级,充装室材料采用AGV层流小车运输。半成品在进入轧盖间前,由层流小车运至具有A级层流保护的宽瓶输送机,再用瓶输送机运至轧盖间。
 
  (4)轧盖间
 
  封盖过程中会产生大量颗粒。因此,设置单独的封盖区域和适当的抽气装置。选择C+A级。半成品由灌装间通过宽瓶输送机输送至轧盖间,确保成品无菌。封盖机位于房间的一侧,在房间的一侧留有足够的空间供操作。
 
  (5)一般生产区
 
  通常生产区包括冻干室、光检室、外协室、不达标品临时存放、标签存放。这些车间一般都是洁净区,工作人员换完衣服就可以进入。
 
  8.3.2车间布置对建筑结构的要求
 
  (1)车间外形大小及层高:
 
  车间长50m,宽30m,层高6m
 
  (2)厂房的结构模式:钢筋砼框架结构
 
  9工艺专业执行行政法规措施
 
  9.1消防设计措施
 
  必须有疏散路线、防火防爆办法等,车间周围分别设置安全门,以便从直通车室外逃生。
 
  生产过程中使用的所有设备都应有相应的保护装置。为保护操作人员和维护人员不受伤害,操作前应进行人员安全培训。
 
  9.2节能节水
 
  由于坎格雷洛粉针剂生产过程中使用的水电设备比较大,因此应考虑节能节水的设计。
 
  9.2.1节能
 
  单层布置有助于物料运输和人员操作,节约能源消耗和空间。
 
  9.2.2节水
 
  回收水到厂区供热站,既可以节约能源又可以减少水的浪费。
 
  9.3环境保护
 
  厂区内设专门的废物处理站,将各工序产生的废物和废液送至处理站进行三废处理和溶剂回收。经处理后符合环保要求的废水、废液可以排放,回收的溶剂可以出售或回收。
 
  9.4劳动安全和职业卫生
 
  坎格雷洛粉针剂生产车间自动化机械设备种类繁多。操作人员上岗前需进行相关安全操作培训。
 
  10 GMP符合性说明
 
  10.1药品生产管理规范
 
  《药品生产质量管理规范》(GMP)是指导药品生产和质量控制的基本准则。在药品生产过程中,生产企业和单位要认真坚决地贯彻落实。是药品品质的稳定保证,是降低各类事故发生概率的重要因素。
 
  10.2设计依据
 
  国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》
 
  10.3项目设计概况
 
  工程设计任务:达到年产5000万支注射用坎格雷洛粉针剂的目标。
 
  项目构成:配液、灌装、冻干、轧盖车间以及其他辅助装备。
 
  10.4车间布局
 
  车间各工序之间用墙分离开,包装材料入口、散装药品入口、人流入口各设一个入口,防止人流与物流交叉。配制完液体后,经过中间走廊将储罐输送至灌装间。
 
  10.5工艺设计
 
  在坎格雷洛粉针剂生产车间,相邻流程的加工步骤不相互干扰,应严格控制清洁度。各车间生产互不影响,不致使药品污染。
 
  厂房防火类型为甲级,施工时应选择具有GMP厂房施工资质的土建单位进行施工和装修。
 
  10.6土建设计
 
  厂房防火类型为甲级,施工时应选择具有GMP厂房施工资质的土建单位进行施工和装修。
 
  10.7空调设计
 
  车间设有净化空调和舒适空调系统,能很好控制温度和湿度,确保室内温湿度条件。控制区温度18-26℃,相对湿度45%-65%。
 
  10.8电气照明设计
 
  厂房里面应该设置应急照明系统、安全疏散指示灯等,厂房内的灯具应该选用洁净灯具,各工序需要安装紫外线灯。
 
  10.9管线铺设
 
  注射用水和纯水的管道应按GMP规范布置。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。洁净区管道分布符合相关管理规范。管道尽可能简单,易于清洁。尽可能将多余的管道放置在墙内。管道材料按相应程序选用。管道一般采用不锈钢材质,表面光滑,尽可能防止污染。设备的主管道应标明管道中物料的名称和流向。


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